一种低成本高安全性L-肉碱的制备方法 - 上海六鉴投资顾问有限公司

本发明涉及一种类维生素营养素的制备方法，尤其是涉及一种低成本高安全性L‑肉碱的制备方法。其主要是解决现有技术所存在的制备L‑肉碱的产品质量不稳定，使用了剧毒的化学品氰化物，在生产中有一定的危险性，并且生产成本较高等的技术问题。本发明在高压反应器中加入氯代乙酰乙酸乙酯和无水乙醇，通入三甲胺气体，再加入化合物（Ⅲ）、催化剂和甲醇倍，搅拌均匀后用氢气置换三次，回收催化剂，过滤得到化合物（Ⅱ），在反应器中，加入化合物（Ⅱ）和氢氧化钠溶液，然后搅拌下加热至回流反应，反应完毕后，得到L‑肉碱粗品的碱溶液，再经过阳离子交换树脂处理除去杂质，得到L‑肉碱的水溶液，浓缩、真空干燥后得到L‑肉碱（Ⅰ）精品。

一种低成本高安全性L-肉碱的制备方法

技术领域

本发明涉及一种类维生素营养素的制备方法，尤其是涉及一种低成本高安全性L-肉碱的制备方法。

背景技术

L-肉碱作为一种氨基酸的内盐，是一种具有广泛生理活性的类维生素营养素，L-肉碱是脂肪代谢过程中的一种关键的物质，能够促进脂肪酸进入线粒体氧化分解。可以说L-肉碱是转运脂肪酸的载体。在长时间大强度运动中，L-肉碱提高了脂肪的氧化速率，减少了糖原的消耗，同时也延缓了疲劳。目前，L-肉碱已应用于医药、保健和食品等领域，并已被瑞士、法国、美国和世界卫生组织规定为法定的多用途营养剂。

目前，L-肉碱的化学合成制备方法主要制备方法如下：一类是通过γ-氯乙酰乙酸乙酯不对称催化氢化或者3-溴丙烯不对称双羟基化等方法制备，该类方法制备得到的产品质量不稳定，难以在市场上形成较好的竞争力；另一类采用环氧氯丙烷为起始原料，先制备L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物，再通过氢化，水解制得L-肉碱，但是该方法中使用了剧毒的化学品氰化物，在生产中有一定的危险性，并且对生产管理提出了更高的要求。

发明内容

本发明是提供一种低成本高安全性L-肉碱的制备方法，其主要是解决现有技术所存在的制备L-肉碱的产品质量不稳定，使用了剧毒的化学品氰化物，在生产中有一定的危险性，并且生产成本较高等的技术问题。

本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：

本发明的一种低成本高安全性L-肉碱的制备方法，其特征在于所述的方法包括：

L-肉碱的反应方程式为：

a.化合物(Ⅲ)的制备：

在高压反应器中加入1重量份的氯代乙酰乙酸乙酯和5-10重量份的无水乙醇，搅拌均匀后通入三甲胺气体，保持釜内压力为0.5-0.6MPa，然后升温，期间釜内压力在升温后有所下降，间断性补充三甲胺气体，直至压力保持在0.5-0.6MPa并且不再下降，搅拌充分反应，反应结束后，降至常压状态，常压蒸馏除去一半溶剂，再过滤收集生成的季铵盐化合物(Ⅲ)，可直接用于下一步反应；

b.化合物(Ⅱ)的制备：

在高压反应器中加入1重量份的化合物(Ⅲ)、0.04-0.06重量份的催化剂二[(S)-(+)-5,5’-双(二苯基膦)-4,4’-双-1,3-二氧基苯倍和4-8重量份的甲醇倍，搅拌均匀后用氢气置换三次，再通入氢气保持压力为4-6MPa，升温搅拌反应，反应结束后降至常压，过滤回收催化剂，常压蒸馏除去大部分溶剂后冷却搅拌，然后静置，过滤收集析出的固体，为化合物(Ⅱ)，可直接用于下一步反应；

c.L-肉碱(Ⅰ)的制备：

在反应器中，加入1重量份的化合物(Ⅱ)和4-8重量份的浓度为5％的氢氧化钠溶液，然后搅拌下加热至回流反应，反应完毕后，得到L-肉碱粗品的碱溶液，再经过阳离子交换树脂处理除去杂质，得到L-肉碱的水溶液，浓缩后得到的灰白色固体用无水乙醇重结晶，真空干燥后得到白色固体，即为L-肉碱(Ⅰ)精品。

本发明直接采用氯代乙酰乙酸乙酯作为原料，在与气体的三甲胺进行反应后，选择性很好，副反应比较少，采用气体三甲胺可以提高三甲胺的使用效率。同时，本发明的关键创新在于还原步骤的催化剂选择，一般情况羰基还原选用较强的无机盐还原剂(硼氢化钠等)，但是使用无机盐还原剂一方面容易产生无机盐类杂质，其次由于分子结构含有季铵盐和酯基结构，无机盐还原剂还原反应的选择性不好，收率较低，采用特殊催化剂的氢化还原，高效清洁，而催化剂种类较多，我们通过尝试了多种不同种类的催化剂，才确定效果较好的品种。

作为优选，所述的步骤a通入三甲胺气体后升温至110-130℃，反应时间6-10小时。

作为优选，所述的步骤b通入氢气后升温至50-60℃，搅拌反应4-6小时。

作为优选，所述的步骤b常压蒸馏除去大部分溶剂后冷却至0-3℃搅拌20-40分钟。

作为优选，所述的步骤c中加热至50-60℃回流反应5-10小时。

因此，本发明采用的原料氯代乙酰乙酸乙酯在国内工艺比较成熟，来源广泛，供应充足，并且价格合适，能有效的控制生产成本，并且本发明反应路线短，各步收率可观，得到的L-肉碱成品较多。

具体实施方式

下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。

实施例1：本例的一种低成本高安全性L-肉碱的制备方法，其步骤为：

L-肉碱的反应方程式为：

a.化合物(Ⅲ)的制备：

在高压反应器中加入氯代乙酰乙酸乙酯(164.5g，1.0mol)和无水乙醇(1640g)，搅拌均匀后通入三甲胺气体，保持釜内压力为0.6MPa，然后再升温至120℃，期间釜内压力在升温后有所下降，间断性补充三甲胺气体，直至压力保持在0.6MPa并且不再下降，然后保持在此温度和压力状态下搅拌反应10小时，反应结束后，降至常压状态，常压蒸馏除去一半溶剂，再过滤收集生成的季铵盐化合物(Ⅲ)，干燥后称量为205.3g，收率约91.9％，可直接用于下一步反应；

b.化合物(Ⅱ)的制备：

在高压反应器中加入化合物(Ⅲ)(223.5g，1.0mol)、催化剂二[(S)-(+)-5,5’-双(二苯基膦)-4,4’-双-1,3-二氧基苯(13.4g)和甲醇(1750g)，搅拌均匀后用氢气置换三次，再通入氢气保持压力为6MPa，升温至50-60℃，搅拌反应6小时，反应结束后降至常压，过滤回收催化剂，常压蒸馏除去大部分溶剂后冷却至0℃搅拌30分钟，然后静置过夜，过滤收集析出的固体，为化合物(Ⅱ)，干燥后称量为202.3g，收率约为89.7％。可直接用于下一步反应；

c.L-肉碱(Ⅰ)的制备：

在反应器中，加入化合物(Ⅱ)(225.5g，1.0mol)和浓度为5％的氢氧化钠溶液(1800g)，然后搅拌下加热至回流反应10小时，反应完毕后，得到L-肉碱粗品的碱溶液，再经过阳离子交换树脂处理除去杂质，得到L-肉碱的水溶液，浓缩后得到的灰白色固体用无水乙醇重结晶，真空干燥后得到白色固体，为L-肉碱精品(Ⅰ)，为131.4g，收率约81.6％。[α]20D＝-30.9，经HPLC检测其质量指标均符合美国药典USP(28)版要求。

实施例2：本例的一种低成本高安全性L-肉碱的制备方法，其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的化合物(Ⅲ)的制备方法如下：

在高压反应器中加入氯代乙酰乙酸乙酯(164.5g，1.0mol)和无水乙醇(825g)，搅拌均匀后通入三甲胺气体，保持釜内压力为0.5MPa，然后再升温至120℃，期间釜内压力在升温后有所下降，间断性补充三甲胺气体，直至压力保持在0.5MPa并且不再下降，然后保持在此温度和压力状态下搅拌反应6小时，反应结束后，降至常压状态，常压蒸馏除去一半溶剂，再过滤收集生成的季铵盐化合物(Ⅲ)，干燥后称量为180.2g，收率约80.6％，可直接用于下一步反应。

实施例3：本例的一种低成本高安全性L-肉碱的制备方法，其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的化合物(Ⅲ)的制备方法如下：

在高压反应器中加入氯代乙酰乙酸乙酯(164.5g，1.0mol)和无水乙醇(1100g)，搅拌均匀后通入三甲胺气体，保持釜内压力为0.6MPa，然后再升温至120℃，期间釜内压力在升温后有所下降，间断性补充三甲胺气体，直至压力保持在0.6MPa并且不再下降，然后保持在此温度和压力状态下搅拌反应8小时，反应结束后，降至常压状态，常压蒸馏除去一半溶剂，再过滤收集生成的季铵盐化合物(Ⅲ)，干燥后称量为196.7g，收率约88.0％，可直接用于下一步反应。

实施例4：本例的一种低成本高安全性L-肉碱的制备方法，其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的化合物(Ⅱ)的制备方法如下：

在高压反应器中加入化合物(Ⅲ)(223.5g，1.0mol)、催化剂二[(S)-(+)-5,5’-双(二苯基膦)-4,4’-双-1,3-二氧基苯(9g)和甲醇(900g)，搅拌均匀后用氢气置换三次，再通入氢气保持压力为4MPa，升温至50-60℃，搅拌反应4小时，反应结束后降至常压，过滤回收催化剂，常压蒸馏除去大部分溶剂后冷却至0℃搅拌30分钟，然后静置过夜，过滤收集析出的固体，为化合物(Ⅱ)，干燥后称量为167.6g，收率约为74.3％。可直接用于下一步反应。

实施例5：本例的一种低成本高安全性L-肉碱的制备方法，其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的化合物(Ⅱ)的制备方法如下：

在高压反应器中加入化合物(Ⅲ)(223.5g，1.0mol)、催化剂二[(S)-(+)-5,5’-双(二苯基膦)-4,4’-双-1,3-二氧基苯(11g)和甲醇(1200g)，搅拌均匀后用氢气置换三次，再通入氢气保持压力为5MPa，升温至50-60℃，搅拌反应5小时，反应结束后降至常压，过滤回收催化剂，常压蒸馏除去大部分溶剂后冷却至0℃搅拌30分钟，然后静置过夜，过滤收集析出的固体，为化合物(Ⅱ)，干燥后称量为183.9g，收率约为81.6％。可直接用于下一步反应。

实施例6：本例的一种低成本高安全性L-肉碱的制备方法，其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的L-肉碱(Ⅰ)的制备方法如下：

在反应器中，加入化合物(Ⅱ)(225.5g，1.0mol)和浓度为5％的氢氧化钠溶液(905g)，然后搅拌下加热至回流反应5小时，反应完毕后，得到L-肉碱粗品的碱溶液，再经过阳离子交换树脂处理除去杂质，得到L-肉碱的水溶液，浓缩后得到的灰白色固体用无水乙醇重结晶，真空干燥后得到白色固体，为L-肉碱精品(Ⅰ)，为102.6g，收率约63.7％。[α]20D＝-31.1，经HPLC检测其质量指标均符合美国药典USP(28)版要求。

实施例7：本例的一种低成本高安全性L-肉碱的制备方法，其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的L-肉碱(Ⅰ)的制备方法如下：

在反应器中，加入化合物(Ⅱ)(225.5g，1.0mol)和浓度为5％的氢氧化钠溶液(1200g)，然后搅拌下加热至回流反应6小时，反应完毕后，得到L-肉碱粗品的碱溶液，再经过阳离子交换树脂处理除去杂质，得到L-肉碱的水溶液，浓缩后得到的灰白色固体用无水乙醇重结晶，真空干燥后得到白色固体，为L-肉碱精品(Ⅰ)，为112.4g，收率约69.8％。[α]20D＝-31.0，经HPLC检测其质量指标均符合美国药典USP(28)版要求。

实施例8：本例的一种低成本高安全性L-肉碱的制备方法，其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的L-肉碱(Ⅰ)的制备方法如下：

在反应器中，加入化合物(Ⅱ)(225.5g，1.0mol)和浓度为5％的氢氧化钠溶液(1350g)，然后搅拌下加热至回流反应8小时，反应完毕后，得到L-肉碱粗品的碱溶液，再经过阳离子交换树脂处理除去杂质，得到L-肉碱的水溶液，浓缩后得到的灰白色固体用无水乙醇重结晶，真空干燥后得到白色固体，为L-肉碱精品(Ⅰ)，为119.7g，收率约74.3％。[α]20D＝-30.8，经HPLC检测其质量指标均符合美国药典USP(28)版要求。

以上所述仅为本发明的具体实施例，但本发明的结构特征并不局限于此，任何本领域的技术人员在本发明的领域内，所作的变化或修饰皆涵盖在本发明的专利范围之中。